Магистерская диссертация на тему: Биологическая роль железа. Железосодержащие органические соединения в организме человека

Введение

функций человеку и животным кроме витаминов необходим целый

ряд неорганических элементов. Эти элементы можно разделить на 2

класса макроэлементы и микроэлементы.

Макроэлементы, к которым относятся кальций, магний,

натрий, калий, фосфор, сера и хлор, требуются организму в

относительно больших количествах (порядка нескольких граммов в

сутки). Часто они выполняют более чем одну функцию.

Более непосредственное отношение к действию

ферментов имеют незаменимые микроэлементы, суточная

потребность в которых не превышает нескольких миллиграммов, т.е.

сопоставима с потребностью в витаминах. Известно, что в пище

животных обязательно должно содержаться около 15

микроэлементов.

Большинство незаменимых микроэлементов служит в

качестве кофакторов или простетических групп ферментов. При этом

они выполняют какую-нибудь одну функцию из трех (по меньшей

мере) возможных функций. Во-первых, незаменимый микроэлемент

сам по себе может обладать каталитической активностью по

отношению к той иди иной химической реакции, скорость которой в

значительной степени возрастает в присутствии ферментного белка.

Это особенно характерно для ионов железа и меди. Во-вторых, ион

металла может образовывать комплекс одновременно и с субстратом

и с активным центром фермента, в результате оба они сближаются

друг с другом и переходят в активную форму. Наконец, в-третьих,

ион металла может играть роль мощного акцептора электронов на

определенной стадии каталитического цикла.

Железо относится к тем микроэлементам,

биологические функции которых изучены наиболее полно.

Значение железа для организма человека, как и в

целом для живой природы, трудно переоценить. Подтверждением

этому может быть не только большая распространенность его в

природе, но и важная роль в сложных метаболических процессах,

происходящих в живом организме. Биологическая ценность железа

определяется многогранностью его функций, незаменимостью

другими металлами в сложных биохимических процессах, активным

участием в клеточном дыхании, обеспечивающем нормальное

функционирование тканей и организма человека.

Железо принадлежит к восьмой группе элементов

периодической системы Д. И. Менделеева (атомный номер 26,

атомный вес 55,847 , плотность 7,86 г/см). Ценным его свойством

является способность легко окисляться и восстанавливаться,

образовывать сложные соединения со значительно отличающимися

биохимическими свойствами, непосредственно участвовать в

реакциях электронного транспорта.

ЖЕЛЕЗОСОДЕРЖАЩИЕ

ОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ

В ОРГАНИЗМЕ ЧЕЛОВЕКА

Железо, находящееся в организме человека, можно

разбить на 2 большие группы: клеточное и внеклеточное.

Соединения железа в клетке, отличающиеся различным строением,

обладают характерной только для них функциональной активностью

и биологической ролью для организма. В свою очередь их можно

подразделить на 4 группы:

1. гемопротеины, основным структурным элементом которых

является гем (гемоглобин, миоглобин, цитохромы, каталаза и

пероксидаза);

2. железосодержащие ферменты негеминовой группы (сукцинат-де-

гидрогеназа, ацетил - коэнзим А - дегидрогеназа, НАДН ,- цитохром

С-редуктаза и др.);

3. ферритин и гемосидерин внутренних органов;

4. железо, рыхло связанное с белками и другими органическими

веществами.

Ко второй группе внеклеточных соединений железа

относятся железо-связывающие белки трансферрин и лактоферрин,

содержащиеся во внеклеточных жидкостях.

КЛЕТОЧНОЕ ЖЕЛЕЗО

Гемоглобин, содержащийся в эритроцитах, выполняет

важную для организма газотранспортную функцию - переносит

экзогенный кислород и эндогенный углекислый газ. Эритроцит по

отношению к гемоглобину играет роль буферной системы, способной

регулировать общую величину газотранспортной функции.

Дыхательный пигмент крови - сложный белок, состоящий

из белковой молекулы - глобина, соединенной полипептидными цепочками с 4 комплексами гема. Глобин состоит из 2 пар ( ) полипептидных цепочек, каждая из которых содержит 141-146 аминокислот. Гем, составляющий 4% веса молекулы гемоглобина, содержит железо в центре порфиринового кольца. У здорового человека гемоглобин гетерогенен. Нормальный эритроцит содержит приблизительно 30 пг. гемоглобина, в котором находится 0,34% железа.

Миоглобин - дыхательный белок сердечной и

скелетной мускулатуры. Он состоит из единственной полипептидной

цепочки, содержащей 153 аминокислоты и соединенный с

гемпростетической группой. Основной функцией миоглобина

является транспортировка кислорода через клетку и регуляция его

содержания в мышце для осуществления сложных биохимических

процессов, лежащих в основе клеточного дыхания. Он содержит

0,34% железа. Миоглобин депонирует кислород во время

сокращения мышц, а при их поражении он может попадать в кровь и

выделяться с мочой.

Железосодержащие ферменты и негеминовое

железо клетки находится главным образом в митохондриях.

Наиболее изученными и важными для организма ферментами

являются цитохромы, каталаза и пероксидаза.

Цитохромы делятся на 4 группы в зависимости от

строения геминовой группы:

- А - цитохромы с гем - группой, соединяющей формилпорфин;

- В - цитохромы с протогем - группой;

- С - цигохромы с замещенной мезогем - группой;

- Д - цитохромы с гем - группой, соединяющей дегидропорфин.

В организме человека содержатся следующие цитохромы:

а1, аз, в, в5, с, с1, Р450. Они представляют собой липидные комплексы

гемопротеинов и прочно связаны с мембраной митохондрии. Однако,

цитохромы в5 и Р450 находятся в эндоплазматическом ретикулюме,

а микросомы содержат НАДН- цитохром С - редуктазу. Существует

мнение, что митохондриальное дыхание необходимо для процессов

дифференцировки тканей, а внемитохондриальное играет важную

роль в процессах роста и дыхания клетки. Основной биологической

ролью большинства цитохромов является участие в переносе

электронов, лежащих в основе процессов терминального окисления в

тканях.

Цитохромоксидаза является конечным ферментом

митохондриального транспорта электронов - электронотранспортной

цепочки, ответственным за образование АТФ при окислительном

фосфолировании в митохондриях. Показана тесная зависимость

между содержанием этого фермента в тканях и утилизацией ими

кислорода.

Каталаза, как и цитохромоксидаза, состоит из единственной полипептидной цепочки, соединенной с гем - группой.

Она является одним из важнейших ферментов, предохраняющих

эритроциты от окислительного гемолиза. Каталаза выполняет

двойную функцию в зависимости от концентрации перекиси

водорода в клетке. При высокой концентрации перекиси водорода

фермент катализирует реакцию ее разложения, а при низкой - и в

присутствии донора водорода (метанол, этанол и др.) становится

преобладающей пероксидазная активность каталазы.

Пероксидаза содержится преимущественно в лейкоцитах и слизистой тонкого кишечника у человека. Она также

обладает защитной ролью, предохраняя клетки от их разрушения

перекисными соединениями. Миелопероксидаза - железосодержащий

геминовый фермент, находящийся в азурофильных гранулах

нейтрофильных лейкоцитов и освобождается в фагоцитирующие вакуоли

в течение лизиса гранул.

Активированное этим ферментом разрушение белка клеточной стенки бактерий является смертельным для микроорганизма, а

активированное им йодинирование частиц относится к бактерицидной

функции лейкоцитов. .

К железосодержащим относятся и флавопротеиновые ферменты,

в которых железо не включено в геминовую группу и необходимо только для реакций переноса.

Наиболее изученной является сукцинатдегидрогеназа,

которая наиболее активна в цикле трикарбоновых кислот. Митохондриальные мембраны свободно проницаемы для субстрата фермента.

Негеминовое железо, локализующееся главным

образом в митохондриях клетки, играет существенную роль в дыхании

клетки, участвуя в окислительном фосфолировании и транспорте

электронов при терминальном окислении, в цикле трикарбоновых

кислот.

Ферритин и гемосидерин - запасные

соединения железа в клетке, находящиеся главным образом в

ретикулоэндотелиальной системе печени, селезенки и костного

мозга. Приблизительно одна треть резервного железа организма

человека, преимущественно в виде ферритина, падает на долю

печени. Запасы железа могут быть при необходимости

мобилизованы для нужд организма и предохраняют его от

токсичного действия свободно циркулирующего железа.

Известно, что гепатоциты и купферовские клетки

печени участвуют в создании резервного железа, причем в

нормальной печени большая часть пегом и нового железа обнаружена

в гепатоцитах в виде ферритина. При парентеральном введении

железа как гепатоциты, так и кунферовские клетки печени

аккумулируют большое количество дополнительного ферритина,

хотя последние имеют тенденцию запасать относительно больше из

лишнего негеминового железа в виде гемосидерина.

Сферическая белковая оболочка молекулы ферритина состоит из 24 субъединиц, имеющих молекулярный вес

18500 - 19000. Общий молекулярный вес апоферритина 445000.

Электронно-микроскопические исследования показали, что

ферритин имеет полую оболочку с внутренним диаметром 70 - 80 А.

Оболочка имеет 6 каналов, расширяющихся кнутри (их диаметр 9-12 А).

Ядро ферритина состоит из мицелл железо-фосфатного

комплекса, имеющих кристаллическую структуру. Захват и

освобождение железа осуществляется через белковые каналы путем

свободного пассажа, а его отложение и мобилизация происходят на

поверхности микрокристаллов. Стимуляция синтеза ферритина

железом является хорошо установленным фактом.

Как известно, печень является основным

компонентом ретикулоэндотелиальной системы. В конце

жизнедеятельности эритроциты фагоцитируются макрофагами этой

системы, а освобождающееся железо или оседает в печени в виде

ферритина (гемосидерина), или возвращается в плазму крови и

захватывается в паренхиматозных клетках печени и мышц, а также

в макрофагах ретикулоэндотелиальной системы печени, селезенки и

костного мозга. .

Гемосидерин является вторым запасным

соединением железа в клетке и содержит значительно больше

железа, чем ферритин. В отличие от ферритина он нерастворим в

воде. Существует достаточно аргументированное предположение,

что преобразование ферритина в гемосидерин происходит путем

постепенного перенасыщения ферритиновой молекулы железом с

последующим ее разрушением и образованием зрелого

гемосидерина.

Внимание исследователей в последнее время

привлекает циркулирующий в крови ферритин. Вероятно, он

происходит из клеток ретикулоэндотелиальной системы. Имеются

предположения, что сывороточный ферритин является отражением

активной секреции ферритина из печеночных клеток, возможно из

связанных полисом. Таким образом, его присутствие в сыворотке в

небольшом количестве не является результатом разрушения клеток

печени. Не только его происхождение, но и биологическая роль в

организме человека до настоящего времени изучены недостаточно.

Не вызывает сомнений точно установленный факт концентрация

сывороточного ферритина отражает состояние запасного фонда

железа в организме человека. Отметим, что хорошая зависимость

отмечена между уровнем сывороточного ферритина и

мобилизуемыми запасами железа в организме человека, изученных с

помощью количественных кровопусканий, а также между

ферритином и концентрацией негеминового железа в тканях печени,

полученных с помощью биопсии у людей. Средняя концентрация

его в сыворотке крови у мужчин выше, чем у женщин, с

колебаниями от 12 до 300 мкг/л.

ВНЕКЛЕТОЧНОЕ ЖЕЛЕЗО

Во внеклеточных жидкостях железо находится в

связанном состоянии - в виде железо - белковых комплексов.

Концентрация его в плазме широко варьирует у здорового человека,

составляет 10,8 - 28,8 мкмоль/л. с достаточно большими суточными

колебаниями, достигающими 7,2 мкмоль/л. Общее содержание

железа во всем объеме циркулирующей плазмы у взрослого человека

составляет 3 - 4 мг. Уровень железа в плазме крови зависит от ряда

факторов: взаимоотношения процессов разрушения и образования

эритроцитов, состояния запасного фонда железа в желудочно-

кишечном тракте. Однако наиболее важной причиной,

определяющей уровень плазменного железа, является

взаимодействие процессов синтеза и распада эритроцитов.

Железо-связывающий белок трансферрин, открытый шведскими учеными, содержится в небольшом количестве в плазме крови. Общая железо-связывающая способность плазмы, характеризуящаясяпрактически концентрацией трансферрина, колеблется от 44,7 до 71,6 мкмоль/л, а свободная железо-связывающая способность - резервная емкость трансферрина - составляет 28.8 - 50.4 мкмоль/л у здорового человека. .

В плазме здорового человека трансферрин может

находиться в 4 молекулярных формах:

1) апотрансферрина;

2) моножелезистого трансферрина А - железо занимает только

А - пространство;

3) моножелезистого трансферрина В - железо

занимает только В-пространство;

4) дижелезистого транферрина - заняты А и В пространства.

Молекулярный вес трансферрина 76000 - 80000,

он состоит из единственной полипептидной цепочки с

расположенными на ней двумя значительно схожими, если не идентичными, металлсвязывающими пространствами. Эти пространства (А и В) наиболее прочно связывают железо по сравнению с ионами других металлов. Около 6% железо-связывающего белка составляют углеводные остатки, находящиеся в 2 ответвляющихся цепочках и заканчивающихся сиаловой кислотой. Углеводы, вероятно, не участвуют в механизме захвата железа. Синтезируется трансферрин преимущественно в паренхиматозных клетках печени.

Функции трансферрина в организме представляют значительный интерес. Он не только переносит железо в различные ткани и органы, но и "узнает" синтезирующие гемоглобин ретикулоциты и, возможно другие

нуждающиеся в железе клетки. Трансферрин отдает железо им только в

том случае, если клетки имеют специфические рецепторы, связывающие

железо. Таким образом, этот железо-связывающий белок функционирует

как транспортное средство для железа, обмен которого в организме

человека зависит как от общего поступления железа в плазму крови,

так и от его количества, захваченного различными тканями

соответственно количеству в них специфических рецепторов для

железа. Кроме того трансферрин обладает защитной функцией -

предохраняет ткани организма от токсического действия железа.

Анализируя биологическую роль трансферрина в

организме, следует упомянуть о результатах экспериментальных

исследований, свидетельствующих о способности этого белка

регулировать транспорт железа из лабильных его запасов в эпителии

клеток желудочно-кишечного тракта в плазму крови.

Из плазмы железо захватывается преимущественно костным мозгом

для синтеза гемоглобина и эритроцитов, в меньшей степени - клетками

ретикулоэндотелиальной системы и откладывается в виде запасного

железа, некоторое количество его поступает в неэритропоэтические

ткани и используется для образования миоглобина и ферментов

тканевого дыхания (цитохромы, каталаза и т.д.). Все эти процессы

являются сложными и до конца не изученными.

Однако некоторые этапы наиболее важного процесса передачи железа трансферрином клеткам костного мозга можно представить следующим образом:

1) адсорбция трансферрина рецепторными участками на

поверхности ретикулоцитов;

2) образование прочного соединения между трансферрином и

клеткой, возможно проникновение белка в клетку;

3) перенос железа от железо-связывающего белка к синтезирующему

гемоглобин - аппарату клетки;

4) освобождение трансферрина в кровь.

Известно, что количество связывающих трансферрин

пространств максимально в ранних эритроидных предшественниках и

уменьшается по мере созревания этих клеток.

Железо-связывающий белок лактоферрин обнаружен

во многих биологических жидкостях: молоке, слезах, желчи,

синовиальной жидкости, панкреатическом соке и секрете тонкого

кишечника. Кроме того, он находится в специфических вторичных

гранулах нейтрофильных лейкоцитов, образуясь в клетках

миелоидного ряда со стадии промиелоцита. Подобно трансферрину,

лактоферрин способен связывать 2 атома железа специфическими

пространствами. Он состоит из одной полипептидной цепочки,

молекулярный вес приблизительно равен 80000. В физиологических

условиях этот железо-связывающий белок насыщен железом до 20%

в ничтожных количествах он содержится в плазме крови,

освобождаясь в нее из нейтрофильных лейкоцитов. Несмотря на

схожесть лактоферрина и трансферрина, эти железо-связывающие

белки отличаются друг от друга по антигенным свойствам, составу

аминокислот, белков и углеводов.

В настоящее время известны следующие функции

этого белка: бактериостатическая, участие в иммунных процессах и

абсорбции железа в желудочно-кишечном тракте. Свободный от

железа лактоферрин - аполактоферрин обладает бактериостатическими

свойствами, которые теряются при насыщении его железом.

Аполактоферрин тормозит in vitro рост бактерий и грибов, и возможно,

играет роль во внутриклеточной гибели микроорганизмов. При низкой

концентрации лактоферрина в нейтрофильных лейкоцитах может

уменьшаться их бактерицидная активность.

Железосерные ферменты - это еще один важный

класс железосодержащих ферментов, участвующих в переносе

электронов в клетках животных, растений и бактерий. Железосерные

ферменты не содержат гемогрупп, они характеризуются тем, что в их

молекулах присутствует равное число атомов железа и серы, которые

находятся в особой лабильной форме, расщепляющейся под

действием кислот. К железо - серным ферментам относится,

например, ферредоксин хлоропластов, осуществляющий перенос

электронов от возбужденного светом хлорофилла на разнообразные

акцепторы электронов.

Оглавление

- Железосодержащие органические соединения в организме человека

- Кинетика обмена железа

- Этиология дефицита железа

- Роль питания

- Диагностическое и лечебное применение железа

- 7. Библиография

Список литературы

под редакцией Б.В.Петровского, М., 1978.

2. Ленинджер А. "Основы биохимии",

М., 1985.

3. Петров В.Н. "Физиология и патология обмена железа ",

Л., 1982.

4. Кассирский И.А. "Клиническая гематология ",

М., 1970.

5. Верболович П.А., Утешев А.Б. "Железо в животном

организме", А-Ата, 1967.