Магистерская диссертация на тему: Родоначальником препаратов тимуса первого поколения в России является тактивин, комплекс пептидов,

Введение

1. Понятие об иммуномодуляторах

Иммунная система человека и высших животных выполняет важную функцию по поддержанию постоянства внутренней среды организма, достигается за счет распознавания и устранения в организме чужеродных веществ антигенной природы как эндогенных (клеток). изменяются вирусами, ксенобиотиками, злокачественными клетками и т. д.) и проникают экзогенно (в частности, в микробы). Эта функция иммунной системы осуществляется с использованием факторов врожденного и приобретенного (или адаптивного) иммунитета. К первым относятся нейтрофилы, моноциты / макрофаги, дендритные клетки, NК- и Т-NК-лимфоциты; во втором - клетки Т и В, которые соответственно отвечают за клеточный и гуморальный иммунные ответы. При нарушении количества и функциональной активности клеток иммунной системы развиваются иммунные заболевания: иммунодефициты, аллергические, аутоиммунные и лимфопролиферативные процессы (последние в этой главе не рассматриваются), лечение которых проводится при с использованием комплекса методов иммунотерапии, одним из которых является применение иммунотропных препаратов.

Иммунотропные препараты - это препараты, терапевтический эффект которых связан с их преимущественным (или избирательным) воздействием на иммунную систему человека. Существует три основные группы иммунотропных препаратов: иммуномодуляторы, иммуностимуляторы и иммунодепрессанты [3].

Иммуномодуляторы - это препараты, восстанавливающие терапевтические функции иммунной системы (эффективную иммунную защиту) в терапевтических дозах. Следовательно, иммунологический эффект иммуномодуляторов зависит от исходного состояния иммунитета пациента: эти препараты снижают показатели повышенного и пониженного иммунитета. По названию иммуностимуляторы - это препараты, которые в основном укрепляют иммунитет, понижая показатели до нормальных значений [2]. Иммунодепрессанты - это препараты, которые подавляют иммунный ответ. В этом разделе анализируются только те препараты, которые обладают способностью восстанавливать иммунитет (иммуномодуляторы и иммуностимуляторы), анализ их классификации, фармакологического действия и принципов их клинического применения.

2. Классификация иммуномодуляторов

В 1996 году мы предложили классификацию иммуномодуляторов, согласно которой все препараты этой группы были разделены на три группы: экзогенные, эндогенные и химически чистые [9]. В некоторой степени эта классификация совпадает с классификацией J. Hadden. В настоящее время, сохраняя этот принцип классификации, мы выделяем 7 основных групп препаратов с иммуномодулирующими свойствами. В некоторой степени эта классификация, как и предыдущая, основана на основных принципах функционирования иммунной системы. Основными возбудителями врожденных и индукторов иммунитета, приобретенными в организме человека и у высших животных, являются антигены микробных клеток, с которых началось исследование, изучение и создание иммунотропных препаратов (экзогенных препаратов). Формирование иммунного ответа происходит под контролем ряда иммунорегуляторных молекул. Поэтому еще одним направлением в разработке иммунотропных препаратов стал поиск, выделение и изучение комплекса тех веществ и молекул, которые синтезируются в организме при выработке иммунного ответа и которые его регулируют (эндогенные препараты).

Иммуномодуляторы микробного происхождения условно можно разделить на три поколения. Первым препаратом, одобренным в начале 50-х годов в США и европейских странах для медицинского применения в качестве иммуностимулятора, была вакцина БЦЖ, которая обладает ярко выраженной способностью усиливать как факторы врожденного, так и приобретенного иммунитета. В то время основной задачей при использовании БЦЖ в качестве иммуностимулятора была активация противоопухолевого иммунитета и лечение злокачественных заболеваний. Не удалось решить эту проблему с БЦЖ. Исключением является рак мочевого пузыря, при котором внутрипузырное введение БЦЖ имеет выраженный клинический эффект. Микробные препараты первого поколения могут также содержать такие препараты, как пирогенный и продигиозан, которые являются полисахаридами бактериального происхождения. Они широко используются в клинической практике для стимуляции антибактериального иммунитета. В настоящее время пирогенный и продигиозан используются редко из-за их высокой пирогенности и других побочных эффектов.

Микробные препараты второго поколения включают лизаты (бронхо-мунал *, бронхо-вакцина *, IRS-19 *, имудон *) и рибосомы (рибомунил *) бактерий, которые в основном связаны с респираторными инфекциями: Кl.pneumoniae Str.pneumoniae, Str.pyogenes, Н.influezae и др. (* ниже, импортные лекарства разрешены к применению в России). Эти препараты имеют двойную цель: специфическая (вакцинация) и неспецифическая (иммуностимулятор). Для улучшения иммуностимулирующего эффекта одним из компонентов рибомунила является пептидогликан клеточной стенки Кl.pneumoniae. Использование бактериальных и грибковых экстрактов в качестве иммуностимуляторов разрешено в медицинских целях в некоторых странах Западной Европы и в Японии: например, пибибанил - экстракт Str.pyogenes, биостим * - экстракт Кl.pneumoniae, крещение и лентинан - грибные полисахариды.

При изучении различных клеточных компонентов БЦЖ было обнаружено, что дипептид мурамил (МДП), минимальный компонент пептидогликана в клеточной стенке бактерий, обладает наибольшим иммуностимулирующим эффектом. Из-за высокой пирогенности, МДП не использовался в клинике. Но в России и за рубежом были синтезированы его аналоги, которые сохраняют иммуностимулирующие свойства, но не обладают пирогенной активностью. Одним из таких препаратов является ликопид, который можно отнести к микробным препаратам третьего поколения. Он состоит из природного дисахарида: глюкозаминилмурамила и присоединенного синтетического дипептида: L-аланил-D-изоглутамина. Такие структуры обнаружены в пептидогликане всех известных грамположительных и грамотрицательных бактерий. Препараты мурамилпептида также разрабатываются в ряде зарубежных стран. В Японии ромуртид, который является CDM, разрешен для медицинских целей, с которыми стеариновая кислота связана через аминокислоту лизин. Основное назначение ромуртида - восстановление лейкопоэза и иммунитета после лучевой и химиотерапии у онкологических больных.

Иммуномодуляторы эндогенного происхождения можно разделить на иммунорегуляторные пептиды и цитокины. Как известно, центральными органами иммунитета являются тимус и костный мозг, которые регулируют развитие клеточного и гуморального иммунного ответа соответственно. Группа российских ученых во главе с академиком Р. В. Петров использовал эти органы для выделения иммунорегуляторных пептидов для создания лекарств, восстанавливающих клеточный и гуморальный иммунитет. Толчком к созданию таких препаратов стало открытие нового класса биологически активных соединений - пептидных гормонов вилочковой железы, в состав которых входят семейство тимозинов, тимопоэтины и сывороточный тимусный фактор - тимулин. Эти пептиды при попадании в кровоток воздействуют на всю периферическую иммунную систему, стимулируя рост и пролиферацию лимфоидных клеток.

Родоначальником препаратов тимуса первого поколения в России является тактивин, комплекс пептидов, полученных из тимуса крупного рогатого скота. Тималин, тимоптин и т. Д. Также относятся к препаратам, которые содержат комплекс пептидов тимуса, и стимулятор тимуса *, вилосен, к препаратам, которые представляют собой экстракты тимуса. Преимуществом тактивина является наличие гормона вилочковой железы а1-тимозина. Иммуномодуляторы, представляющие собой пептидные экстракты тимуса, разрешены для медицинского применения в ряде стран Западной Европы: тимостимулин, тимомодулин.

Клиническая эффективность препаратов тимуса первого поколения не вызывает сомнений, но у них есть недостаток: они представляют собой неразделимую смесь биологически активных пептидов, и их трудно стандартизировать. Достижения в области препаратов тимуса последовали за созданием препаратов второго и третьего поколений, которые являются синтетическими аналогами природных гормонов тимьяна: а1-тимозина и тимопоэтина или фрагментов этих гормонов с биологической активностью. Последняя тенденция оказалась наиболее продуктивной, особенно в отношении тимопоэтина. На основе одного из фрагментов, в том числе аминокислотных остатков из активного центра тимопоэтина, был создан препарат тимопентин, получивший разрешение на медицинское применение на Западе, и иммунофан, получивший разрешение на медицинское применение в России и являющийся синтетическим гексапептидом. - аналог тимопоэтина 32-36.

Еще одним направлением в создании синтетических препаратов тимуса стал анализ действующих принципов комплекса пептидов и экстрактов тимуса. Таким образом, при изучении состава препарата тимомалин был обнаружен дипептид, состоящий из триптофана и глютамина. Этот дипептид обладал выраженной иммунотропной активностью и послужил основой для создания синтетического препарата - тимогена, который представляет собой L-глутамил-L-триптофан. Синтетический препарат, напоминающий тимоген, представляет собой бестим, состоящий из тех же аминокислот. Разница между бестимом и тимогеном заключается в наличии первой g-пептидной связи и в присутствии не L-, а D-глютамина. Эти изменения привели к увеличению специфической биологической активности бестима в тесте на стимулирование дифференцировки предшественника лимфоцитов костного мозга.

Родоначальником препаратов костного мозга является миелопид, представляющий собой комплекс биорегуляторных пептидных медиаторов - миелопептидов (МП), с молекулярной массой 500-3000 D, продуцируемых клетками костного мозга свиньи [4]. В настоящее время установлено, что он содержит 6 миелопептидов, каждый из которых обладает специфическим биологическим эффектом. Первоначально препараты костного мозга должны были оказывать преимущественное влияние на развитие гуморального иммунитета. Также было установлено, что различные МП оказывают влияние на различные части иммунной системы. Следовательно, МП-1 повышает функциональную активность Т-хелперов, МП-2 обладает способностью ингибировать пролиферацию злокачественных клеток и значительно снижает способность раковых клеток продуцировать токсические вещества, МП-3 стимулирует фагоцитарную активность лейкоцитов. , помогая дифференцировать стволовые клетки для их более быстрого созревания. Аминокислотный состав МП полностью расшифрован, что послужило основой для разработки новых синтетических препаратов костного мозга. Был создан препарат серамила на основе МП-3 с антибактериальным эффектом и был создан препарат на основе МП-2 с противораковым эффектом.

Оглавление

- Выводы

- Список литературы

- Приложение

Список литературы

- Петров, Р.В. Иммунореабилитация и стратегия медицины / Р.В. Петров // Int. J. Immunоrеаbil.- 1994. -С.

- Гречко, А.Т. Нейротропная активность пептидных иммуномодуляторов / А.Т. Гречко // Эксперим. Клин. Фармакол. - 1998. -Т. 61, 4. - С.

- Дидур, М.Д. Современные принципы применения витаминов и иммуномодуляторов в спортивной медицине: Статья / М.Д. Дидур. - СПбГМУ им. ак. И.П. Павлова. - СПб., 2003. - 4 с.

- Мирошник, О.А. Иммуномодуляторы в России: Справочник. 2- е издание / О.А. Мирошник, Ю.В. Редькин. - Омск: "Омская областная типография", 2006. - 432 с.

- Дранник, Г. Н. Иммунотропные препараты / Г. Н. Дранник, Ю. А. Гриневич, Г. М. Дизик. -- Киев: Здоровья, 2016. -- 288 с.

- Кава, Т.Ш. Иммуномодулирующая фитотерапия / Т. Ш. Кава // Мир натуральной медицины. 1998. - 1. - С.

- Добрица, В. П. Современные иммуномодуляторы для клинического применения: Руководство для врачей / В. П. Добрица, Н. М. Ботерашвили, Е. В. Добрица. -- Спб.: Политехника, 2017. -- С.

- Пинегин, Б. В. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения / Б. В. Пинегин, Р. М. Хаитов // Клиническая медицина. -- М., 2016. -- 8. -- С.

- Хаитов, Р. М. Иммуномодуляторы: классификация, фармокологическое действие , клиническое применения / Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегин // Фарматека. -- 2014. 7. -- С.